Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li y Gonzalo H. Otazu *

 Departamento de Ciencias Biomédicas, NYIT College of Osteopathic Medicine, New York Institute
 
Resumen

COVID-19 se ha extendido a la mayoría de los países del mundo. Curiosamente, el impacto de la enfermedad es
diferente en diferentes países. Estas diferencias se atribuyen a las diferencias en las normas culturales, los esfuerzos de mitigación y la infraestructura de salud. Aquí proponemos que las diferencias nacionales en el impacto de COVID-19 podrían explicarse parcialmente por las diferentes políticas nacionales con respecto a la vacunación infantil Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Se ha informado que la vacuna BCG ofrece una protección amplia contra las infecciones respiratorias. Comparamos gran número de países con vacunación BCG
políticas de morbilidad y mortalidad para COVID-19. Descubrimos que los países sin políticas universales de vacunación con BCG (Italia, Nederland, EE. UU.) Se han visto más gravemente afectados en comparación
a países con políticas de BCG universales y de larga data. Los países que tienen un comienzo tardío de la política universal de BCG (Irán, 1984) tuvieron una alta mortalidad, de acuerdo con la idea de que BCG protege a la población de ancianos vacunados. También encontramos que la vacuna BCG también redujo el número de casos reportados de COVID-19 en un país. La combinación de reducción de la morbilidad y la mortalidad hace que la vacuna BCG sea una nueva herramienta potencial en la lucha contra COVID-19.

Introducción

La pandemia de COVID-19 se originó en China y se ha extendido rápidamente por todos los continentes que afectan a la mayoría de los países del mundo. Sin embargo, hay algunas diferencias notables sobre cómo se comporta COVID-19 en diferentes países. Por ejemplo, en Italia ha habido una fuerte reducción de las interacciones sociales y la mortalidad por COVID-19 sigue siendo alta. En contraste, Japón tuvo algunos de los casos anteriores, pero la mortalidad es baja a pesar de no haber adoptado algunas de las medidas de aislamiento social más restrictivas. Estas diferencias desconcertantes se han adjudicado a diferentes normas culturales, así como a las diferencias en los estándares de atención médica. Aquí proponemos una explicación alternativa: que la diferencia país por país en la morbilidad y mortalidad de COVID-19 puede explicarse parcialmente por las políticas nacionales sobre la vacunación de Bacillus Calmette-Guérin (BCG).

BCG es una cepa viva atenuada derivada de un aislado de Mycobacterium bovis que se usa ampliamente en todo el mundo como vacuna contra la tuberculosis (TB), y muchas naciones, incluidos Japón y China, tienen una política de vacunación universal de BCG en los recién nacidos. Otros países como España, Francia y Suiza, han descontinuado sus políticas de vacunas universales debido al riesgo comparativamente bajo de desarrollar infecciones por M. bovis, así como a la eficacia variable comprobada en la prevención de la TB en adultos; países como los Estados Unidos, Italia y los Países Bajos aún no han adoptado políticas de vacunación universales por razones similares.

Se ha demostrado que varias vacunas, incluida la vacuna BCG, producen efectos inmunes positivos “heterólogos” o no específicos que conducen a una respuesta mejorada contra otros patógenos no micobacterianos. Por ejemplo, los ratones vacunados con BCG infectados con el virus vaccinia estaban protegidos por una mayor producción de IFN-Y a partir de células CD4 +. Este fenómeno se denominó “inmunidad entrenada” de Bacillus y se propone que es causado por cambios metabólicos y epigenéticos que conducen a la promoción de regiones genéticas que codifican citocinas proinflamatorias. Vacuna BCG
aumenta significativamente la secreción de citocinas proinflamatorias, específicamente IL-1B, que se ha demostrado que juega un papel vital en la inmunidad antiviral. Además, un estudio en Guinea-Bissau
descubrieron que los niños vacunados con BCG tenían una reducción del 50% en la mortalidad general, lo que se atribuyó al efecto de la vacuna en la reducción de las infecciones respiratorias y la sepsis.
Dada nuestra comprensión actual de los mecanismos inmunoterapéuticos inespecíficos de la vacuna BCG y analizando los datos epidemiológicos actuales, esta investigación tiene como objetivo identificar una posible correlación entre la existencia de políticas universales de vacuna BCG y la morbilidad y mortalidad asociadas a las infecciones por COVID-19 en todo el mundo.

Métodos

Recolectamos las políticas de vacunación de BCG en todos los países del Atlas Mundial de BCG, disponible en el formulario http://www.bcgatlas.org/. Complementamos la base de datos con respecto a las fechas de inicio de la vacuna BCG. Las referencias adicionales están en la tabla adjunta. Los datos de los casos de COVID-19 y la muerte por país se obtuvieron de https://google.org/crisisresponse/covid19-map en la mañana del 21 de marzo de 2020. Los datos se analizaron mediante scripts de Matlab.

Resultados

Inicialmente, comparamos países que nunca habían implementado una política universal de vacunación con BCG (Italia, EE. UU., Líbano, Nederland y Bélgica), con países que tienen una política actual de vacunación universal con BCG. Incluimos solo países con más de 1 millón de habitantes. La tasa de mortalidad puede estar influenciada por múltiples factores, incluido el estándar de atención médica de un país. Para dar cuenta de eso, clasificamos los países de acuerdo con su INB per cápita en 2018 usando los datos del Banco Mundial (https://datahelpdesk.worldbank.org/knowledgebase/articles/906519-world- bank-country-and-lending- grupos). Los países se dividieron en tres categorías: ingresos bajos (L) con un ingreso anual de 1.025 dólares o menos, ingresos medios bajos con un ingreso entre 1.026 y 3.995 dólares, y países de ingresos medios altos y altos, que incluían países con ingresos anuales superiores a 3.996 dolares Para determinar si la vacuna BCG era protectora para las infecciones por COVID-19, utilizamos el número de muertes por millón de habitantes por país atribuido a COVID-19 (ver tabla adjunta). La mayoría de los países con niveles de bajos ingresos (17/18) informaron cero muertes atribuidas a COVID-19 y tienen políticas universales de BCG en consonancia con un papel protector de la vacuna BCG. Sin embargo, esto podría deberse a un subregistro y los hemos excluido del análisis. Los países de ingresos medios altos y altos que tienen una política actual de BCG universal (55 países) tuvieron 0,78 ± 0,40 (media ± s.e.m) muertes por millón de personas (ver Figura 1). En contraste, los países de ingresos medios altos y altos que nunca tuvieron una política universal de BCG (5 países) tuvieron una tasa de mortalidad mayor, con 16.39 ± 7.33 muertes por millón de personas. Esta diferencia entre países fue altamente significativa (p = 8.64e-04, prueba de suma de rango de Wilcoxon).

Los países de ingresos medios altos y altos que tienen una política universal de BCG tienen cierta variabilidad en la tasa de mortalidad. COVID-19 ha aumentado la letalidad con la edad. Nos preguntamos si los países que
establecer una política universal de BCG anteriormente tendría una tasa de mortalidad reducida, ya que las personas mayores que están más gravemente afectadas por COVID-19 estarían protegidas. Analizamos los datos de 28 países donde tuvimos acceso al inicio de la política universal de vacunación con BCG. Hubo una correlación significativa positiva (ρ = 0,44, p = 0,02, correlación lineal) entre el año del establecimiento de la vacunación universal con BCG y la tasa de mortalidad, de acuerdo con la idea de que cuanto antes se estableciera una política, mayor sería la fracción de la población de ancianos estaría protegida (ver Figura 2, panel izquierdo). Por ejemplo, Irán tiene una política actual de vacunación universal con BCG, pero recién comenzó en 1984, y tiene una mortalidad elevada con 19.7 muertes por millón de habitantes. En contraste, Japón comenzó su política universal de BCG en 1947 y tiene alrededor de 100 veces menos muertes por millón de personas, con 0.28 muertes. Brasil comenzó la vacunación universal en 1920 y también tiene una tasa de mortalidad aún menor de 0.0573 muertes por millón de habitantes.

A medida que el número de casos de tuberculosis disminuyó a fines del siglo XX, varios países de ingresos medios y altos en Europa abandonaron la política universal de BCG entre los años 1963 y 2010. Presumimos que, aunque estos países no tienen una política universal de vacunación actual, También mostraría una tendencia en la que cuanto antes comenzaran su política universal, se cubriría la mayor fracción de la población de edad avanzada y menor la tasa de mortalidad por millón de personas. Analizamos 17 países que abandonaron su política universal de BCG. También hubo una correlación positiva significativa (ρ = 0.54, p = 0.02, correlación lineal) entre el año del establecimiento de la vacunación universal con BCG y la tasa de mortalidad (ver Figura 2, panel derecho). Por ejemplo, España comenzó su política universal en 1965 y duró hasta 1981 (16 años) y tiene una alta tasa de mortalidad (29,5 muertes por millón de habitantes). En contraste, Dinamarca comenzó su política en 1946 y terminó en 1986 (40 años) y tiene casi 10 veces menos muertes por millón de habitantes con 2.3 muertes.

Hemos encontrado evidencia de que la vacuna BCG está correlacionada con tasas de mortalidad reducidas producidas por COVID-19. Las tasas de mortalidad son una medida robusta que tiene menos dependencia de los niveles de las pruebas COVID-19. Sin embargo, las tasas de mortalidad por país se relacionan tanto con el número de casos presentes en un país como con la probabilidad de muerte para casos individuales. Nos preguntamos si la vacuna BCG también afectaría la propagación de la enfermedad con la advertencia de que el número de casos reportados de COVID-19 dependerá en gran medida del número de pruebas realizadas por país.

Los países con bajos niveles de ingresos (18) informaron pocos casos de COVID-19 por millón de habitantes: 0,32 ± 0,09. Sin embargo, el tema del subregistro puede ser más crítico para estimar el número de casos y hemos excluido a los países de bajos ingresos de un análisis más detallado. Los países de ingresos medios altos y altos que tienen una política actual de BCG universal (55 países) tuvieron 59.54 ± 23.29 (promedio ± s.e.m) casos por millón de habitantes (ver Figura 3). De acuerdo con el papel de BCG en la desaceleración de la propagación de COVID-19, los países de ingresos medios altos y altos que nunca tuvieron una política universal de BCG (5 países) tuvieron aproximadamente 4 veces el número de casos por millón de habitantes, con 264.90 ± 134.88. Esta diferencia entre países fue significativa (p = 0,0064, prueba de suma de rango de Wilcoxon), lo que sugiere que la vacunación amplia con BCG junto con otras medidas podría retrasar la propagación de COVID-19.

También nos preguntamos si los países de ingresos medios altos y altos que tienen políticas actuales de vacunación universal (28 países) mostrarían una relación entre el número de casos y el año en que comenzó la vacunación universal. Curiosamente, no hubo una correlación significativa (r = 0.21, p = 0.27) entre el año en que comenzó la vacunación y el número total de casos de COVID-19, lo que sugiere que la vacunación temprana de la población de edad avanzada no fue un factor para reducir el número de casos (ver Figura 4).

Discusión

Hemos mostrado evidencia epidemiológica que indica que algunas de las diferencias en la morbilidad y mortalidad producidas por COVID-19 entre países podrían explicarse parcialmente por la política de vacunación de BCG de un país. Italia, donde la mortalidad de COVID 19 es muy alta, nunca implementó la vacuna universal BCG. Por otro lado, Japón tuvo uno de los primeros casos de COVID-19, pero mantuvo una baja tasa de mortalidad a pesar de no implementar las formas más estrictas de aislamiento social. Japón ha estado implementando la vacuna BCG desde 1947. Irán también se había visto muy afectado por COVID-19 y comenzó su política universal de vacunación BCG solo en 1984, lo que podría dejar sin protección a cualquier persona mayor de 36 años.

¿Por qué se extendió COVID-19 en China a pesar de tener una política universal de BCG desde la década de 1950? Durante la Revolución Cultural (1966-1976), las agencias de prevención y tratamiento de la tuberculosis se disolvieron y debilitaron. Especulamos que esto podría haber creado un grupo de hosts potenciales que se verían afectados y propagarían COVID-19. Actualmente, sin embargo, la situación en China parece estar mejorando.

Nuestros datos sugieren que la vacuna BCG parece reducir significativamente la mortalidad asociada con COVID-19. También descubrimos que cuanto antes un país estableciera una política de vacunación con BCG, mayor sería la reducción de su número de muertes por millón de habitantes, lo que concuerda con la idea de que proteger a la población anciana podría ser crucial para reducir la mortalidad. Sin embargo, todavía no hay pruebas de que la inoculación de BCG en la vejez aumentaría las defensas en humanos de edad avanzada, pero
parece hacerlo en cobayas contra M. tuberculosis.

Se ha demostrado que la vacuna BCG produce una amplia protección contra las infecciones virales y la sepsis, lo que aumenta la posibilidad de que el efecto protector de BCG no esté directamente relacionado con las acciones sobre COVID-19 sino con las infecciones o sepsis concurrentes asociadas. Sin embargo, también encontramos que la vacuna BCG se correlacionó con una reducción en el número de infecciones reportadas por COVID-19 en un país, lo que sugiere que BCG podría conferir cierta protección específicamente contra COVID-19. El uso generalizado de la vacuna BCG en una población podría reducir el número de portadores, y combinado con otras medidas podría disminuir o detener la propagación de COVID-19.

Diferentes países usan diferentes calendarios de vacunación con BCG, así como diferentes cepas de EE. UU. Y otros países como Italia sin una política de vacunación universal pero con una alta fracción de inmigrantes de países con diferentes políticas de BCG universales y que usan diferentes cepas ofrecen la posibilidad de realizar estudios epidemiológicos. para determinar los horarios de vacunación y las cepas que optimizarían la protección contra COVID-19.

La correlación entre el comienzo de la vacunación universal con BCG y la protección contra COVID-19 sugiere que BCG podría conferir protección duradera contra la cepa actual de coronavirus. Sin embargo, se requieren ensayos controlados aleatorios que usen BCG para determinar qué tan rápido se desarrolla una respuesta inmune que protege contra COVID-19. BCG es generalmente inocuo con
El principal efecto secundario es el desarrollo de inflamación en el sitio de inyección. Sin embargo, BCG es bacterias son mejores para detener la propagación de la infección, así como para reducir la mortalidad en la población de edad avanzada. Como cada país usó la misma cepa para toda la población, la diferencia en las cepas para diferentes propósitos debe reunirse en ensayos de control aleatorio con diferentes sujetos de la misma población probados con diferentes cepas.
. No hemos dividido los datos según la cepa utilizada para determinar qué cepas
contraindicado en personas inmunocomprometidas, así como en mujeres embarazadas tomadas al aplicar estas posibles intervenciones para COVID-19.

doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042937

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.24.20042937v1